白细胞介素2(IL-2)是一种T细胞相关生长因子，可增强NK细胞数量和杀伤活性，并促进B细胞产生免疫球蛋白。此外，它有助于调节性T细胞（Treg）的增殖和活化，从而增加机体的免疫耐受性，具有抗感染，抗肿瘤，免疫调节多效生物学功能。

已在许多炎症/自身免疫疾病中发现Treg功能缺陷，包括恶性肿瘤和系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病（T1D）。因此，恢复免疫平衡是其重要的治疗目标。

调节性T细胞（Tregs）是免疫系统的调控节点，负责调控多种免疫细胞，包括抑制几种促炎性免疫细胞的活性等,Treg细胞不足是大多数自身免疫性疾病发病机制的核心。

(相关资料图)

高剂量时，IL-2可促进效应和记忆T细胞的分化和增殖；而低剂量时，IL-2可促进调节性T（Treg）细胞的分化、存活和功能。

Tregs细胞在机体无外来抗原刺激情况下，对IL-2的敏感性大于NK、Teff等细胞。利用IL-2的剂量差异选择性影响Treg和Teff，进而调节免疫系统，为免疫相关疾病治疗提供了重要思路。

IL-2在临床试验中的表现

IL-2的临床应用于1984年首次被报道，以高剂量治疗刺激传统T细胞对肿瘤细胞的活性。

FDA批准了高剂量IL-2用于治疗转移性肾细胞癌以及随后的转移性黑色素瘤；

IL-2与肿瘤免疫：

IL-2--全球第一个被证明有效的肿瘤免疫疗法，作为一种细胞因子，不仅能激活NK细胞、CTL细胞和淋巴因子激活杀伤细胞（LAK），而且能诱导其他免疫细胞产生IFN、TNF、CSF等细胞因子协同增强免疫细胞活性。

研究表明，IL-2及血凝素激活的NK细胞可直接杀伤血液循环的肿瘤细胞及肿瘤组织，CTL在体外能有效破坏肿瘤细胞。此外，IL-2能诱导产生特异性杀伤肿瘤细胞的LAK，癌细胞膜表面 存在一种具有肿瘤特异性的抗原决定簇，能被LAK细胞识别的，因此LAK细胞可以选择性杀伤肿瘤细胞。

在临床方面，LAK细胞对治疗黑色素瘤和肾细胞癌的平均有效率分别为18%和27%。因而，IL-2的抗肿瘤效应主要是通过诱导和激活免疫活性细胞NK、CTL、LAK来清除肿瘤细胞的。

但是由于恶性肿瘤病人体内的IL-2水平低，以此为基础的免疫细胞不能被激活，造成肿瘤免疫监视功能低下，肿瘤细胞得以逃逸，因此通过提供外源性IL-2，帮助病人提高免疫监视，调节和改善机体免疫功能，从而清除肿瘤细胞是IL-2治疗肿瘤的主要机制。

低剂量IL-2在治疗各种自身免疫疾病中诱导Treg稳态的作用被广泛研究。

最常用的治疗方案是每天注射100-150万IU，周期为5天，重复几次（如间隔三周）。该方案主要用于刺激Treg细胞，同时避免激活Teff细胞，安全性良好,不良事件大多呈剂量依赖性、短暂性和轻中度。

研究显示，Tregs在各种人类自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等）中的数量和/或功能存在缺陷。增加这些患者的功能性 Treg 的干预措施可以改善疾病治疗结果。

由于低剂量 IL-2 可以选择性扩增 Treg，因此已经在慢性移植物抗宿主病（cGvHD）、系统性红斑狼疮以及其他几种自身免疫性疾病中进行了临床试验，而且也观察到了令人鼓舞的效果。

IL-2治疗自身免疫性疾病的临床研究：

A.1 型 糖 尿 病: 4.5×106IU，每周三次，持续四周（0.3-3）×106 IU，5天。患者体内Treg细胞数量能够明显提升，症状得以改善,无严重不良事件。

B.系统性红斑狼疮：1.5×106 IU IL-2，5天;每隔一天1×106 IU IL-2，共14天，3-6个疗程。患者体内的Treg细胞水平和功能能够明显提高，症状明显改善，同时抑制Tfh和Th17分化来调节免疫炎症反应而使机体恢复免疫稳态，无严重不良事件。

C.慢性移植物抗宿主病: 2×105IU IL-2，每周三次，持续90天;1×106 IU IL-2,14天，然后14天间断。选择性增强Treg细胞中STAT5的磷酸化而降低Tcon和NK细胞中STAT5的磷酸化，以使Treg细胞的细胞水平回升，调节免疫平衡。

D.丙 型 病 毒 性 肝 炎:（1-3）×106 IU，从第1天到第5天，每21天，4个疗程。患者体内Treg细胞分裂频率明显增高，还能提升IL-2高敏性Treg细胞的比例，症状明显改善。

E.免 疫 性 血 小 板 减 少 症: 每周连续5天每天1.0×106IU IL-2循环2或4周。患者注射IL-2后，体内Treg细胞数量能够明显提升，血小板水平也得到改善，且整个治疗过程中并未产生任何副作用。

F.类风湿性关节炎，秃头症，银屑病等: 1×106 IU IL-2治疗5天，然后1-14天治疗6个月。无严重副作用，所有患者的Treg均扩张并激活，Teff不变，症状明显改善。

IL-2治疗自身免疫性疾病展望

扩大和激活Treg细胞现在被一致认为是开发自身免疫性疾病治疗的重要新方法。IL-2是这种方法的first-in-class分子。自然形式和低剂量使用的IL-2已经取得了一些重要的发展里程碑。

但仍需更多研究探讨IL-2如何作为现有治疗的附加治疗，以更有效地改善自身免疫和炎症疾病的疾病活动和临床表现，并将不良反应降至最低。

大量适应症和临床试验正在进行中，以证明或评估IL-2在越来越多适应症中的潜力。期待IL-2在自身免疫性疾病和免疫治疗中为患者提供了更丰富的治疗选择！

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